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www.8455.com肖瑞平教授实验室首次发现:由同一基因CaMKII-d编码的两种蛋白激酶,仅仅由于亚细胞定位的不同,在心肌细胞存活和凋亡过程中发挥截然相反的功能。特别是,CaMKII-dB作为一种仅在细胞核中表达的亚型,可以显著保护心肌细胞抵御多种氧化应激损伤。以该研究结果撰写的论文“Cardioprotection by CaMKII-dB Is Mediated by Phosphorylation of Heat Shock Factor 1 and Subsequent Expression of Inducible Heat Shock Protein 70”于近日在线发表于心血管领域的权威期刊《循环研究》(Circulation Research: )。

心血管疾病是目前危害我国成年人身体健康的主要疾病。近年研究表明,过量活性氧(reactive oxygen species)诱导细胞凋亡,从而在心肌梗死、扩张性心肌病和心力衰竭等多种心脏疾病的发生和发展过程中起关键作用。肖瑞平教授实验室前期研究表明,胞浆定位的蛋白激酶亚型CaMKII-dC在心脏收缩过程中发挥重要的急性调节作用,但其长期作用则参与介导活性氧刺激等多种因素诱导的心肌细胞凋亡。而与CaMKII-dC同一基因编码、定位于细胞核、表达更为丰富的CaMKII-dB并不参与心脏收缩力的急性调节,其生理功能一直是未解之谜。

最新研究意外发现,与CaMKII-dC介导心肌细胞凋亡作用恰恰相反,CaMKII-dB有效地抵抗过氧化氢、缺氧和血管紧张素等多种氧化应激诱导的细胞凋亡,对心肌细胞具有显著的保护作用。他们利用基因芯片差异表达分析和基因沉默等实验证明,CaMKII-dB通过磷酸化转录因子HSF1的230位丝氨酸,促进细胞内一种重要防御基因——诱导型热激蛋白70(iHSP70)基因转录和表达,从而为CaMKII-dB抗凋亡作用提供了确切的分子机制。

基于CaMKII-dB和CaMKII-dC对心肌细胞存活与凋亡的相反作用,他们提出了蛋白激酶“定位决定功能”的新概念。此项成果丰富了激酶信号“阴-阳”调控的细胞模式,也为心肌梗死、缺血-再灌损伤以及心力衰竭等心脏疾病的预防和治疗提供了潜在药物靶点。

彭薇博士和张岩博士为该论文共同第一作者,肖瑞平教授和曹春梅博士为共同通讯作者。相关研究由国家973项目和自然科学基金等资助。