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www.8455.com肖瑞平教授实验室一项最新研究揭示了G蛋白偶联受体(GPCR) “功能选择性”信号转导的分子机理,研究论文“Tyrosine 308 Is Necessary for Gs-biased Signaling of β2-Adrenoceptor”于5月15日在线发表于《生物化学期刊》(The Journal of Biological Chemistry: )。

GPCR一直是基础研究的热点和重要的药物靶点,以GPCR作为靶点的处方药物占据全世界药物市场的50%。近年提出的GPCR功能选择理论预示,不同配体可以诱导GPCR的不同构象,从而选择性地激活下游的信号转导通路,但目前尚缺乏以结构与功能为基础的实验证据。

早在2003年,肖瑞平教授的研究团队就发现,绝大多数的β2肾上腺素受体(β2-AR)激动剂能同时活化β2-AR下游的Gs及Gi两种蛋白,引起双重信号转导;然而,菲洛特罗(fenoterol)却仅选择性激活β2-AR-Gs信号转导。但是,其功能选择性的分子机理一直是未解之谜。

最新研究发现,β2-AR的 308位酪氨酸(Y308)对配体主导的Gs选择性或偏向性信号转导至关重要。菲洛特罗的类似物(R,R’)-4’-aminofenoterol激活野生型β2-AR诱发Gs信号,但却激活β2-AR-Y308F突变体诱发Gs与Gi双重信号。计算机模拟以及对一系列菲洛特罗衍生物的心肌生物学实验表明,配体中的4’-O或4’-N与β2-AR-Y308酚羟基之间的特异性氢键决定了β2-AR-Gs偏向性信号。(图)

该研究首次发现了一个与功能选择性信号转导密切相关的配体与受体相互作用,揭示了β2-AR功能选择性信号转导的结构基础,为基于结构的功能选择性药物设计提供了新的视角。

胡耀豪博士为该论文第一作者,与肖瑞平教授同为共同通讯作者,该研究的合作单位包括美国国家卫生研究院老年所(NIA, NIH)、波兰卢布林医科大学、Torrey Pines Institute for Molecular Studies及SRI International。相关研究由国家973项目和自然科学基金等资助。

β2-AR与β2-AR Y308F突变体的功能选择性构象及信号转导示意图.

上方: β2-AR 分子模型 (pdb: 2RH1)

下方: β2-AR 中参与配体结合的跨膜螺旋(TM)。胞外观察的野生型(WT)Beta2-AR (左下);胞外观察的β2-AR Y308F突变体(右下);小红点代表羟基,小蓝点代表胺基。Gs偏向性激动剂(R,R')-4'-aminofenoterol与β2-AR Y308结合形成特异性氢键(左下绿色线),诱导功能选择性构象,从而选择性地激活Gs信号。相反,Gs偏向性激动剂与β2-AR Y308F突变体的结合不具有此氢键,其导致的构象因此不同,最终激活Gs与Gi双重信号。