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 白内障是最常见的致盲原因之一,目前比较公认的机理认为高浓度的晶体蛋白在眼睛晶状体中的聚积是形成白内障的主要原因。外科手术是白内障的唯一有效治疗手 段,但由于受到医疗条件的限制及手术后存在较高的并发症发生率,因此亟待寻找有效的预防与治疗白内障的药物。张康博士(澳门新葡8455最新网站客座教授) 及其团队通过全基因组的外显子测序,在两个近亲婚配的白内障家系中首次发现并确定了LSS基因是白内障致病基因。LSS基因编码的羊毛甾醇合成酶 (Lanosterol synthase)是胆固醇合成途径中的一个关键限速酶,催化羊毛甾醇(lanosterol)的合成。通过计算机模拟及生化实验发现,LSS的两个纯合 突变G588S和W581R破坏了羊毛甾醇合成酶的催化活性,不能合成羊毛甾醇。通过检测野生型LSS及突变型LSS与晶体蛋白的相互作用,结果表明仅有 野生型LSS的表达可以显著的防止细胞内突变晶体蛋白导致的聚积。羊毛甾醇可以由人体内自身合成,在晶状体中广泛存在。白内障动物模型的体外及体内试验表 明,直接使用羊毛甾醇作为滴眼剂可以显著恢复晶状体的透光性(见图)。这一研究不仅发现LSS及其合成产物羊毛甾醇在白内障中的作用机理,更将羊毛甾醇溶 液作为滴眼剂取代手术成为了可能。同时,这一研究成果对于蛋白聚积造成的神经退行性病变、糖尿病等老年疾病的预防和治疗也提供了新的思路和策略。这一成果发表在Nature杂志(Zhao et al., 2015) (http://www.nature.com/nature/journal/v523/n7562/full/nature14650.html), 并在同期Nature上被高度评价(http://www.nature.com/nature/journal/v523/n7562/full /nature14629.html),同时被Nature杂志列为“Nature Hot Topic”文章(http://www.natureasia.com/en/nature/hot-topics/detail/1108)。此外, 该研究成果被Science杂志高度评价(http://news.sciencemag.org/health/2015/07/eye-drops- could-dissolve-cataracts),并被多家中外媒体报道(http://www.nature.com/nature /journal/v523/n7562/nature14650/metrics)。

     作为澳门新葡8455最新网站(IMM)客座教授,张康教授在眼科疾病、肿瘤及衰老的遗传机制研究、药物靶点和干预手段的设计及临床转化上取 得了一系列重要的进展。这一研究的第一作者赵凌是IMM博士毕业生。作为IMM和张康教授合作的项目之一,2010年赵凌博士被IMM派往美国加州大学圣 地亚哥分校张康教授实验室进行博士后的学术深造,开展眼科疾病及衰老等相关前沿领域的研究,目前已回到IMM工作。这一合作研究是四川大学、中山大学中山 眼科中心及眼科学国家重点实验室、清华大学、生物膜国家重点实验室、美国加州大学圣地亚哥分校以及澳门新葡8455最新网站等多单位密切协作完成,得到了国 家自然科学基金委项目、科技部973和863重大计划项目的支持。

白内障动物模型的体外试验(兔)(图a,b)及体内试验(狗)(图c,d),羊毛甾醇溶液可以显著降低白内障程度,恢复晶状体的透光性。