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Nature Cell Biology》:澳门新葡8455最新网站张岩肖瑞平团队发现心脏DNA损伤心力衰竭的新机制 

2019年9月3日,国际知名学术期刊Nature Cell Biology》以长文形式在线发表澳门新葡8455最新网站张岩肖瑞平团队题为CaMKII-δ9 promotes cardiomyopathy through disrupting UBE2T-dependent DNA repair的研究成果该研究发现人类心脏中最主要的钙/钙调素依赖的蛋白激酶IICa2+/calmodulin protein kinase II, CaMKII亚型CaMKII-9通过损害范可尼贫血(Fanconi anemiaFA)通路依赖DNA修复机制导致心肌细胞DNA损伤聚集和基因组不稳定,进而引起心肌细胞死亡以及后续的心力衰竭等心血管疾病

成年哺乳动物的心肌细胞是终末分化细胞增殖能力非常有限,而很多外界刺激以及细胞内代谢产物等都会引起心肌细胞DNA损伤,如果损伤的DNA不能得到有效修复会引起DNA损伤的积累和基因组稳定性下降进而造成心肌细胞死亡和多种心血管疾病然而目前对心肌细胞DNA损伤修复的调节机制还知之甚少

张岩和肖瑞平团队的工作利用三代测序和绝对定量质谱技术,首次发现人心脏中最主要的CaMKII-的可变剪切体是CaMKII-9亚型,而不是以前广泛认为23利用病人心脏样本、人诱导多功能干细胞、以及多种大、小鼠心脏损伤模型,他们发现心脏病理情况下,CaMKII-9表达增加直接结合并磷酸化FA通路唯一的泛素耦联酶E2TUbiquitin-conjugating enzyme E2T, UBE2T并造成该蛋白的降解,从而损害FA通路的DNA修复功能引起心脏DNA损伤和心肌细胞的死亡,进而引发心肌病心力衰竭CaMKII-9特有的肽段是其特异性结合并降解UBE2T的基础,而其他常见的CaMKII-可变剪切体包括12和3,均不具备上述调控功能

此工作首次揭示了一种全新的CaMKII-9依赖的心肌细胞DNA损伤和修复机制及其在心肌细胞死亡心肌病和心力衰竭重大疾病中作用研究提示,通过抑制该调控通路的过度化,包括心脏缺血、恶性重构和心重大心血管疾病的预防和治疗提供新途径

澳门新葡8455最新网站张茂博士论文第一作者张岩副研究员为论文的通讯作者,肖瑞平教授为资深作者澳门新葡8455最新网站李川昀教授和胡新立副研究员外医院宋云虎教授、国家蛋白质科学中心(北京)秦钧教授和安贞医院兰峰教授,及他们的研究团队该工作提供了大力支持。该项研究得到科技部重研发计划国家自然科学基金委、北京市生命科学前沿创新培育项目、北京市自然科学基金、北大-清华生命科学联合中心、生物膜与膜生物国家重点实验室和北京市重点实验室的资助

图注:CaMKII-9调节心肌细胞DNA损伤和细胞死亡的机制。当心肌细胞受损伤时,CaMKII-9上调,促进UBE2T的磷酸化和降解,导致DNA修复障碍、DNA损伤的富集和基因组的不稳定,最终引起心肌细胞死亡。