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​汪阳明研究组发现调控受精卵基因组激活和全能样干细胞转化的新分子

2019621www.8455.com汪阳明研究组胡新立以及清华大学那实验室合作PLOS Biology在线发表最新研究成果DPPA2/4 and SUMO E3 ligase PIAS4 opposingly regulate zygotic transcriptional program该研究发现PIAS4SUMO2修饰受精卵基因组激活以及体外全能样干细胞转化的屏障

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SUMO2 E3连接酶PIAS4类泛素化修饰是受精卵基因组激活全能样干细胞转化屏障

生命究竟从何时开始?很多人认为是精子与卵子结合的那一刻。然而一个生命真正拥有个性的时刻,却是直到启动承继父母基因组转录开始,这一刻被称为受精卵基因组激活(Zygotic Genome Activation, ZGA),有时也称为合子基因组激活ZGA小鼠中发生受精卵分裂成为两个细胞时2细胞,在发生于4细胞8细胞期。这一时期的一个主要特征是基因组大范围的转录激活,包括那些在成体细胞可能有害重复序列,如LINE1ERV转座子。ZGA对于胚胎的正常发育至关重要,但是迄今为止,控制这一过程的分子机制仍然迷雾重重有意思的是,体外培养的胚胎干细胞会有大约1%的细胞激活ERV逆转座子及部分ZGA时期特异表达基因转录这些细胞被称为 全能样干细胞“2细胞样干细胞由于2细胞期的胚胎享部分转录程序,胚胎更容易培养和操作2细胞样干细胞近年来被用作模型解析ZGA分子机制。

汪阳明实验室通过研究胚胎干细胞向2细胞样干细胞转化的过程,鉴定到了一个类泛素蛋白SUMO2 E3连接酶PIAS4,它可以强烈地抑制胚胎干细胞向2细胞样干细胞转化。通过SUMO2免疫共沉淀实验他们鉴定出92PIAS4潜在蛋白底物,接着利用CRISPRi技术对基因分别进行了敲低发现了多个参与调控2细胞样干细胞转化因子。其中转录因子DPPA2可以促进2细胞样干细胞转化,但是PIAS4介导的SUMO2修饰使其由激活因子转变成了一个强烈的抑制因子;这也就解释了为什么PIAS4蛋白在2细胞样干细胞中几乎不表达,因为唯有如此才能释放DPPA2激活功能。更有意思的是,他们的发现在受精卵发育过程中得到了验证。PIAS4的表达在受精卵进入2细胞期时显著下降DPPA2的表达则显著上升,并且在受精卵中注射PIAS4或者SUMO2-DPPA2融合蛋白严重损害胚胎的发育,致使大量胚胎停滞在2细胞期。他们得到结论,PIAS4以及由其催化生成的带有SUMO2修饰的DPPA2可能ZGA激活过程中的屏障移除这些屏障对于激活ZGA至关重要。本研究首次发现类泛素蛋白SUMO修饰ZGA过程中有潜在重要功能

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