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体外诱导人胚胎干细胞或诱导多能干细胞分化为可以分泌胰岛素的细胞,为治疗糖尿病提供beta细胞替代疗法一直是业界的研究热点并取得了突飞猛进的进展。但应用目前最优化的培养条件,从干细胞分化成的分泌胰岛素的细胞与内源的beta细胞相比仍存在显著差异:虽然在葡萄糖的刺激下可以分泌胰岛素,但显示非常小的钙离子的流入,说明这些体外生成的细胞在功能上还没有完全成熟。为了进一步优化体外诱导分化的方法从而得到功能上完全成熟的beta细胞,我们必须首先搞清楚在体内是哪些关键的信号通路,在不同的阶段,顺序驱动了beta细胞的发育和成熟。然而,目前业界还没有一个可以用来动态研究beta细胞在体内发育成熟的模型。我们创建了可以在体实时观测胰岛beta细胞功能的斑马鱼模型,利用本实验室自主研发的国际领先的双光子激发光片层照明荧光显微镜,研究揭示了胚胎期内源产生的葡萄糖通过激活calcineurin/NFAT信号通路导致胰岛beta细胞的功能成熟。我们将进一步利用该系统研究在体内诱导beta细胞发育和成熟的各个时期的关键的外源信号和其激活的细胞内的信号通路,有望为体外诱导人胚胎干细胞分化为功能完全成熟的beta细胞提供理论指导。

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